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La Asociación Española Familia Ataxia-Telangiegtasia (AEFAT) es una entidad sin ánimo de lucro dedicada a divulgar, informar y prestar servicios, acerca de todos los extremos pertinentes tendentes a potenciar la mejora en la calidad de vida de las personas con Ataxia Telangiectasia y sus familias. Uno de sus objetivos es el fomento de la investigación y divulgación de técnicas o tratamientos que prevengan, palien y mitiguen los efectos de la enfermedad. En el marco de estos objetivos fundaciones recogidos en sus Estatutos, se hace pública la presente convocatoria de una ayuda para realizar una tesis doctoral cuyo objeto sea la Ataxia Telangiectasia.

La fecha límite de presentación de solicitudes será el 15 de octubre de 2016

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¡ATENCIÓN! TRADUCCIÓN POR SISTEMA AUTOMÁTICO

 
Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2015 Jun; 2 (3): E98.
Publicado en Internet el 2015 abril 9. doi:  10.1212 / NXI.0000000000000098
 
PMCID: PMC4396528

Efecto positivo de la dexametasona liberada desde eritrocitos en la ataxia-telangiectasia

Vincenzo Leuzzi , MD, Roberto Micheli , MD, Daniela D'Agnano , MD, Anna Molinaro , PT, Tulia Venturi , PT,Alessandro Plebani , MD, Annarosa Soresina , MD, Mirella Marini , MD, Pierino FERREMI Leali , MD, Isabella Quinti , MD, María C. Pietrogrande , MD, Andrea Finocchi , MD, Elisa Fazzi , MD, Luciana Chessa , MD, y Mauro Magnani , MDAutor correspondiente
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Este artículo ha sido citado por otros artículos en PMC.
 

La ataxia-telangiectasia (AT) es una enfermedad genética rara 1 , 2 causada por mutaciones en el ataxia telangiectasia mutada ( ATM gen), lo que resulta en una enfermedad multisistémica que se presentan con ataxia de aparición temprana, teleangiectasias OCULOCUTÁNEO, oftalmoplejía supranuclear progresiva, inmunodeficiencia, recurrente infecciones sinopulmonares, radiosensibilidad y la propensión al cáncer. En la forma clásica, los pacientes están adaptadas para personas dependientes de la edad de 10 años, 1 y su esperanza de vida es de aproximadamente 25 años. 1 , 2 No existe una terapia efectiva modificadora de la enfermedad es actualmente disponible.

Los estudios observacionales han sugerido que la betametasona puede ser eficaz en la mejora de las funciones neurológicas en pacientes con. EN 3 , 4 Un ensayo controlado a corto plazo confirmó la eficacia de betametasona oral (0,1 mg / kg), 5 pero los efectos secundarios de los corticosteroides se observaron rápidamente. Para superar estos efectos secundarios y explorar los efectos de un tratamiento más prolongado en el resultado neurológico, se realizó recientemente un ensayo de un solo brazo, de etiqueta abierta, de 6 meses extendió la fase 2 en el que los pacientes que participaron recibieron un tratamiento mensual de 50 ml de eritrocitos autólogos cargados con 2 viales de 250 mg de fosfato de dexametasona (DSP) por EryDex (EryDel, Urbino, Italia) procedimiento. 6 de manera similar a la betametasona, dexametasona tiene una potencia anti-inflamatoria alta y carece de actividad mineralocorticoides. DSP es convertida a la dexametasona por fosfatasas eritrocitos 'y se libera en el torrente sanguíneo durante unos 20-30 días. 7

Después de 6 infusiones, los pacientes experimentaron una mejoría clínica de alrededor de 5 puntos en la Clasificación Cooperative Ataxia Escala Internacional (ICARS) 8 y una mejora significativa en el comportamiento de adaptación, evaluada por Escalas de Comportamiento Vineland Adaptive (VABS), 9sin la aparición de dependiente de esteroides eventos adversos. La mejora fue más relevante en pacientes con deterioro neurológico menos grave y se vio afectada por la eficiencia del procedimiento DSP de carga en los eritrocitos. 6 Se presentan los resultados de la extensión de este estudio preliminar para un período adicional de 24 meses.

MÉTODOS

Al final de la primera prueba de 6 meses, 6 4 pacientes varones (edad media de 10,6 años; SD 2,8 años, rango 8.7-14.2 años) solicitó y fueron autorizados por el Comité de Ética para continuar el tratamiento EryDex. Hasta el momento han sido tratados mensual por un período adicional de 24 meses. Los ICARS y VABS puntuaciones de los pacientes en el estudio prolongado antes del inicio del tratamiento y después de 6 y 24 infusiones EryDex se compararon con los de los 7 pacientes con AT (2 hombres, 5 mujeres; media de edad de 11,8 años; SD 3,5 años ;. rango 8.2-19.2 años) que se detuvo el tratamiento después de la sexta infusión, como estaba previsto originalmente por el diseño del estudio 6 de acuerdo con una cláusula de medicamentos de uso compasivo, la selección de los continuadores se basó en la decisión de los padres (es decir, sin criterio de inclusión externa podría aplicarse), y se seleccionaron los controles entre los que abandonaron al tratar de ajustarse mejor a las características clínicas de los continuadores ( de mesa ).Durante el estudio de extensión, el procedimiento de carga se ha optimizado aún más por la obtención de un DSP encapsulado de 9,4 ± 0,8 mg / bolsa (frente a 6,7 ± 6,9 en el estudio previo 6 ) con la misma dosis del medicamento. La evaluación también incluyó pruebas clínicas y de laboratorio destinados a detectar tratamiento-y los efectos adversos dependientes de esteroides.

Table

Demographic data, diagnostic characteristics, and response to treatment

NEURIMMINFL2014001958TT1
 

aprobaciones estándar de protocolo, registros y autorizaciones de los pacientes.

La ampliación fue autorizada por el Comité de Ética. Current Controlled Trial registro 2010-022315-19SpA.

RESULTADOS

La tabla resume la respuesta clínica al tratamiento al final de los primeros 6 meses (11 pacientes) y después de 24 meses más en continuadores (4 pacientes masculinos) y abandonan (7 pacientes; 2 varones, 5 mujeres). También se muestra la incorporación media DSP durante ambos los ensayos originales y extendidas. Al final de la primera prueba de 6 meses, y ICARS Vabs decenas de continuadores y abandonan eran ICARS 52.2 ± 7.1 vs 43 ± 2.9 y VABS 6 ± 2,3 vs 8,2 ± 0,6, respectivamente.

Después de 30 meses, los pacientes en el estudio prolongado experimentaron una mejoría en la puntuación ICARS de 10,7 puntos (SD 6,75; intervalo 2-17) con respecto a la puntuación obtenida en la evaluación clínica basal. Por el contrario, los ICARS puntuación de los 7 pacientes que interrumpieron el tratamiento empeorado en 6,7 puntos (SD 6,5; intervalo de 3-16 +) (Mann-Whitney U = 1,00; z = 2,45; p = 0,013803).Por otra parte, todos los continuadores y sólo 1 de cada 7 abandonan mejoraron sus ICARS puntuación (prueba exacta de Fisher, p = 0,0152). En consecuencia, Vabs edad promedio mejoró en 2,10 años (DE 2,4 años, rango 9 meses-6,1 años) y de 0,9 años (SD 1 año, rango de -1.6 a 1,10 años) en continuadores y abandonan, respectivamente (Mann-Whitney U = 5,50; z = 1,60; p = 0,10). Por otra parte, ICARS puntuaciones al final de la primera prueba de 6 meses y 30 meses después de la mejora en 8,2 puntos (DE 5,8, rango 2-17) en los continuadores y agravadas por 17,8 puntos (SD 6.9, rango de -4 a 26) en los que abandonaron (Mann-Whitney U = 0,00; z = 2,64; p = 0,008). La ataxia mejoró en 4 de 4 continuadores y en 1 de 7 abandonan (prueba exacta de Fisher, p = 0,015) ( figura ). Variaciones concomitantes en VABS entre los continuadores y que abandonaron fueron 2,6 años (DE 2,3 años, rango 0.5-4.9 años) y -1.7 años (DE 11 meses; rango -4 meses +2,9 años), respectivamente (Mann-Whitney U = 0,00; z = 2,64; p = 0,008).

Figure

An external file that holds a picture, illustration, etc. Object name is NEURIMMINFL2014001958FF1.jpg
Neurologic impairment variation and duration of the treatment in patients with ataxia-telangiectasia

variación deterioro neurológico y la duración del tratamiento en pacientes con ataxia-telangiectasia

La tendencia de la Clasificación Cooperativa Ataxia Escala Internacional (ICARS) puntuación variaciones (con SD) en 4 pacientes con ataxia-telangiectasia que fueron tratados durante 30 meses con infusiones mensuales de eritrocitos cargados con dexametasona fosfato autólogo en comparación con los ICARS decenas de 7 pacientes que interrumpieron el tratamiento después de los primeros 6 infusiones mensuales. 0 (línea de base), 7 (después de los primeros 6 infusiones), y 30 (después de 30 meses) representan los puntos de tiempo programados para las evaluaciones posteriores. En continuadores, 30 es también el número total de infusiones antes de la última evaluación. En el rojo es el juicio común (0-7) de los 11 pacientes, en azul son las variaciones en la puntuación ICARS 4 continuadores (0-30; 7-30), y en verde son las variaciones en la puntuación ICARS 7 abandonan (0- 30; 7-30). El aumento de la puntuación refleja el empeoramiento de la ataxia.


 

No se observaron reacciones adversas dependientes de esteroides durante todo el período de tratamiento.Las pruebas estándar de laboratorio, examen físico, signos vitales y ECG fueron normales. Los parámetros adicionales de laboratorio, tales como el colesterol (lipoproteína de alta densidad total de, y la lipoproteína de baja densidad), la hemoglobina glicosilada (HbA1c), y la sangre y el cortisol urinario estaban dentro del rango normal. CD4 + recuento de linfocitos se mantuvo estable durante el período de tratamiento, pero por debajo del rango normal para 3 de los 4 pacientes. Α-fetoproteína niveles sanguíneos aumentaron en todos los pacientes, independientemente del tratamiento que se sometieron.

DISCUSIÓN

La administración de corticosteroides a largo plazo es eficaz para retrasar la progresión de la distrofia muscular de Duchenne. 10 Recientemente hemos informado de una mejora estadísticamente significativa en los síntomas atáxicos con células rojas DSP-cargada en una cohorte de pacientes jóvenes con AT. 6 A pesar de este nuevo tratamiento no tuvo los efectos secundarios comunes del tratamiento crónico con esteroides, fue aparentemente menos efectivos tratamiento betametasona continuación, oral, lo que resultó en una mejora media de 13 puntos sobre los ICARS después de un mes de tratamiento. 5 los datos actuales son más alentadores, lo que demuestra que después de 30 meses de tratamiento de los pacientes experimentaron una mejora de 10,7 puntos en ICARS puntuación media y 3 años de edad promedio VABS con respecto a su estado basal. Por el contrario, los ICARS puntuación de los que abandonaron a los 30 meses había empeorado en 6,7 puntos y la media de edad VABS había mejorado sólo 0.9 años. La brecha de 26 puntos entre ICARS continuadores y abandonan a los 30 meses con respecto a la puntuación obtenida por los 2 grupos después de los primeros 6 meses de tratamiento es un hallazgo importante.

Aunque preliminares, los presentes resultados son importantes: 2,5 años es un lapso de tiempo suficiente como para revelar el deterioro neurológico progresivo que caracteriza a la historia clínica natural de AT. 1 ,2 El hecho de que los que abandonaron experimentaron una disminución de sus condiciones neurológicas vez que los esteroides eran interrumpida sugeriría un efecto sintomático del tratamiento en lugar de un cambio de plástico que implica el mecanismo patogénico básico de la enfermedad. De lo contrario, la mejoría clínica persistente se observó hasta ahora en los continuadores conflictos con esta hipótesis.

Varias limitaciones metodológicas (falta de cegamiento y el placebo en el tratamiento de la asignación, el tamaño pequeño de la muestra, la falta de criterios clínicos para la inscripción de pacientes externos) afectan a nuestro estudio, que se basa en una observación empírica post hoc. La falta de escalas de calificación dedicados-AT es una limitación metodológica más intrínseca. Sin embargo, en la cara de una enfermedad tan dramática, intratable, cualquier observación clínica sugiere un posible tratamiento merece ser considerado.

Cualquiera que sea el efecto biológico de los esteroides en el AT, los datos actuales apoyan la idea de que un tratamiento prolongado puede retrasar y quizás desviar el curso natural de la enfermedad. Por otra parte, el sistema de entrega adoptamos fue confirmado para ser seguro y bien tolerado, ya que después de este período prolongado de tiempo no se pudieron detectar efectos secundarios. Un estudio controlado a gran escala sobre el tratamiento con esteroides prolongada por DSP cargado en los eritrocitos en pacientes con AT es obligatoria con el fin de verificar estos datos preliminares.

RECONOCIMIENTO

Los autores agradecen a los Dres. L. Buccone, C. Pignata, F. Specchia, y A. Trizzino por referir a los pacientes; las asociaciones (Amici di Valentina, Noi por Lorenzo, AISA, AIP) que ayudaron a las familias en sus desplazamientos y estancias en Roma o Brescia; todos el personal del hospital (médicos, enfermeras, fisioterapeutas, técnicos, etc.); y la EryDel patrocinador para prestar ayuda económica y el sistema EryDex.

GLOSARIO

A la ataxia-telangiectasia
Cajero automático ataxia telangiectasia mutada
DSP fosfato de dexametasona
ICARS Escala Internacional Cooperativa Ataxia
VABS Escala de Comportamiento Vineland Adaptive

CONTRIBUCIONES DE AUTOR

Todos los autores han hecho una contribución sustancial para tener derecho a la autoría. Cada autor que aparece en el manuscrito ha visto y aprobado la presentación de esta versión del manuscrito y asume plena responsabilidad por el manuscrito. Vincenzo Leuzzi: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos, adquisición de datos. Roberto Micheli: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos, adquisición de datos. Daniela D'Agnano: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos, adquisición de datos. Anna Molinaro: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos, análisis e interpretación de los patrones de neuromotoras de los pacientes. Tullia Venturi: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos, análisis e interpretación de los patrones de neuromotoras de los pacientes. Alessandro Plebani: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos. Annarosa Soresina: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos. Mirella Marini: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos. Pierino FERREMI Leali: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos. Isabella Quinti: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos.María C. Pietrogrande: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos. Andrea Finocchi: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos. Elisa Fazzi: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos, análisis e interpretación de los patrones de neuromotoras de los pacientes. Luciana Chessa: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos, la interpretación de análisis molecular. Mauro Magnani: redacción / revisión del manuscrito, el análisis y la interpretación de los datos clínicos y bioquímicos, adquisición de datos.

financiación del estudio

EryDel proporcionó apoyo económico y el Sistema EryDex.

REVELACIÓN

V. Leuzzi, R. Micheli, D. D'Agnano, A. Molinaro, T. Venturi, A. Plebani, A. Soresina, M. Marini, y PF Leali reportan ninguna otra declaración. I. Quinti está en la junta de asesoramiento científico para CSL Behring, es miembro del consejo editorial de Frontiers in Immunology , y recibió apoyo para investigación de Jeffrey Modell Foundation. MC Pietrogrande reporta ninguna otra declaración. A. Finocchi recibido apoyo para investigación de Ministerio de Salud de Italia. E. Fazzi y L. Chessa reportan ninguna otra declaración. M. Magnani es el CSO de EryDel SpA, posee una patente para la encapsulación de agentes dentro de los eritrocitos, recibió apoyo para investigación de la Fundación Caja de Ahorros de Fano, y participa en el capital EryDel SpA. Ir a Neurology.org/nn para las formas de revelación completa.

Referencias

1. Sedgwick O, E. Boder Ataxia-teleangiectasia . En: Vinken PJ, Bruyn GW, editores. ., Editores Manual de Neurología clínica . Vol 14 Amsterdam: Elsevier; 1972: 267-239.
2. La ataxia-teleangiectasia; AT, # 208900. Herencia mendeliana en el hombre (MIM), Centro de Genética Médica, Universidad John Hopkins, Baltimore, MD, y el Centro Nacional de Información sobre Biotecnología, Biblioteca Nacional de Medicina, Bethesda, MD. Disponible en:http://omim.org/entry/208900 . Consultado el 24 de octubre de 2012.
3. Buoni S, Zannolli R, L Sorrentino, Fois A. La betametasona y la mejora de los síntomas neurológicos en la ataxia telangiectasia . Arco Neurol 2006; 63 :. 1469-1482 [ PubMed ]
4. Broccoletti T, E Del Giudice, Cirillo E, et al. Eficacia de betametasona en dosis muy baja en los síntomas neurológicos en la ataxia-telangiectasia . Eur J Neurol 2011; 18 :. 564-570 [ PubMed ]
5. Zannolli R, S Buoni, Betti G, et al. Un ensayo aleatorizado de betametasona oral para reducir los síntomas de la ataxia en la ataxia telangiectasia . Mov Disorders, 2012; 27 :. 1312-1316 [ PubMed ]
6. . Chessa L, V Leuzzi, Plebani A, et al infusión intra-eritrocitos de dexametasona reduce los síntomas neurológicos en pacientes con ataxia teleangiectasia: resultados de un ensayo de fase 2 . Orphanet J Rare Dis 2014; 9 : 5. [ Artículo libre PMC ] [ PubMed ]
7. Magnani M, L Rossi, D'Ascenzo M, Panzani I, L Bigi, Zanella A. ingeniería de eritrocitos para la administración de fármacos y la orientación . Biotechnol Appl Biochem 1998; 28 : 1-6. [ PubMed ]
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10. Moxley RT, III, Ashwal S, Pandya S, et al. ; Normas de Calidad Subcomité de la Academia Americana de Neurología, Comité de Práctica de la Child Neurology Sociedad. Parámetro de la práctica: el tratamiento con corticosteroides de la distrofia de Duchenne: informe del Subcomité de Normas de Calidad de la Academia Americana de Neurología y el Comité de Práctica de la Sociedad de Neurología Infantil .Neurología 2005; 64 :. 13-20 [ PubMed ]
Artículos de Neurology® Neuroinmunología y neuroinflamación se proporcionan aquí por cortesía de la Academia Americana de Neurología
 
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¡ATENCIÓN! DOCUMENTO TRADUCIDO POR SISTEMA AUTOMÁTICO

Intra-Erythrocyte Infusion of Dexamethasone Reduces Neurological Symptoms in Ataxia Teleangiectasia Patients: Results of a Phase 2 Trial

INVESTIGACIÓN

 La Infusión Intra-eritrocítica de dexametasona reduce los síntomas neurológicos en pacientes de Ataxia teleangiectasia: Resultados de un ensayo de fase 2

  • Luciana Chessa ,
  • Vincenzo LeuzziEsta dirección de correo electrónico está siendo protegida contra los robots de spam. Necesita tener JavaScript habilitado para poder verlo. ,
  • Alessandro Plebani ,
  • Annarosa Soresina ,
  • Roberto Micheli ,
  • Daniela D'Agnano ,
  • Tullia Venturi ,
  • Anna Molinaro ,
  • Elisa Fazzi ,
  • Mirella Marini ,
  • Pierino FERREMI Leali ,
  • Isabella Quinti ,
  • Filomena Mónica Cavaliere ,
  • Gabriella Girelli ,
  • María Cristina Pietrogrande ,
  • Andrea Finocchi ,
  • Stefano Tabolli ,
  • Damiano Abeni y
  • Mauro Magnani
Orphanet Diario de Enfermedades Raras20149 : 5

DOI: 10.1186 / 1750-1172-9-5

© Chessa et al .; BioMed Central 2014

Recibido: 12 de julio de 2013

Aceptado: 27 de de diciembre de 2013

Publicado: 9 de enero de 2014

Abstracto

Fondo

La ataxia teleangiectasia [AT] es una enfermedad neurodegenerativa rara caracterizada por ataxia de aparición temprana, teleangiectasias OCULOCUTÁNEO, inmunodeficiencia, infecciones recurrentes, radiosensibilidad y la propensión al cáncer.No hay tratamientos disponibles para esta enfermedad devastadora. Recientes estudios observacionales en algunos pacientes mostraron efectos beneficiosos del tratamiento a corto plazo con betametasona. Para evitar los efectos secundarios característicos de la administración a largo plazo de los esteroides hemos desarrollado un método para la encapsulación del fosfato sódico de dexametasona (DSP) en los eritrocitos autólogos (EryDex) que permiten una liberación lenta de dexametasona durante hasta un mes después de la dosificación. Objetivos del estudio fueron: la evaluación del efecto de EryDex en la mejora de los síntomas neurológicos y de comportamiento adaptativo AT pacientes; la seguridad y tolerabilidad de la terapia.

métodos

Veintidós pacientes (F: M = 1, con una media de edad de 11,2 ± 3,5) con un diagnóstico confirmado de AT y un modo de andar en conserva o apoyado parcialmente se inscribieron para el estudio. Los sujetos fueron sometidos durante seis meses una infusión mensual de EryDex. La ataxia se evaluó mediante la Clasificación Cooperativa ataxia Escala Internacional (ICARS) y la conducta adaptativa de Vineland por escalas de conducta adaptativa (VABS). Las evaluaciones clínicas se llevaron a cabo al inicio y 1, 3, y 6 meses.

resultados

Una mejora en ICARS (reducción de la puntuación) se detectó en la población de intención de tratar (ITT) (n = 22; p = 0,02), así como en pacientes que completaron el estudio (por protocolo PP) (n = 18; p = 0,01), con una reducción media de 4 puntos (ITT) o 5,2 puntos (PP). Cuando se compara con el valor basal, una mejora significativa también se encontró en VABS (aumento de la puntuación) (p <0,0001, ITT, RMANOVA), con aumentos estadísticamente significativos a los 3 y 6 meses (p <0,0001). Se observó una gran variabilidad entre pacientes en la incorporación de DSP en los eritrocitos, con un efecto positivo evidente de la dosis de infusión más alto en ICARS puntuación declive. Por otra parte una más marcada mejora se encuentra en pacientes con deficiencias neurológicas menos. Finalmente, un estudio de 19 meses de extensión de la participación de un subgrupo de pacientes sugerido que el tratamiento Erydex posiblemente puede retrasar la progresión natural de la enfermedad.

EryDex fue bien tolerado; los efectos secundarios más frecuentes fueron comunes en patologías.

conclusiones

tratamiento EryDex condujo a una mejora significativa en los síntomas neurológicos, sin asociación con los efectos secundarios de los esteroides típicos.

el juicio de registro

Current Controlled Trial 2010-022315-19SpA

Palabras clave

Dexametasona intra-eritrocítica dexametasona Ataxia teleangiectasia Ataxia Ataxia teleangiectasia Tratamiento cerebelosa Ataxia ICARS VABS

Fondo

Ataxia teleangiectasia (AT) es una rara enfermedad genética [ 1 , 2 ] causada por mutaciones bialélicos en la ataxia telangiectasia mutada ( ATM ) de genes, la mayoría de los cuales son truncamientos. El ATM gen codifica una PI3kinase, ATM, que desempeña un papel fundamental en el control del ciclo celular y la reparación del ADN, la orientación cientos de sustratos [ 3 ]. La homocigosis o heterocigosis compuesta por ATM mutaciones dan lugar a un trastorno multisistémico, que involucra principalmente el sistema nervioso e inmunológico. AT pacientes con el fenotipo clásico presente con ataxia de aparición temprana, teleangiectasias oculocutáneo, inmunodeficiencia, infecciones recurrentes sinopulmonares, radiosensibilidad, la propensión al cáncer y diversas características neurodegenerativas. A nivel celular se observa un aumento dramático en roturas cromosómicas espontáneas y inducidos por la radiación. Características neurológicas de AT incluyen ataxia del tronco y las extremidades, generalmente detectado en los primeros años de vida, oftalmoplejía supranuclear progresiva, disartria, incoordinación tragar, hipomimia facial y neuropatía periférica retrasado. Trastornos del movimiento como posturas distónicas y coreoatetosis también podrían estar presentes y en algunos casos prevalentes. En la forma clásica, los pacientes son dependientes de la edad de diez años [silla de ruedas 4 ], y su esperanza de vida es de alrededor de veinticinco años [ 5 ].

Los informes anecdóticos y algunos estudios de observación a corto plazo [ 6 - 9 ] sugirieron que la betametasona puede ser eficaz en la mejora de las funciones neurológicas en pacientes con. Estas observaciones fueron entonces apoyados por los resultados de un ensayo en el que los pacientes asumidas por un corto plazo de betametasona oral de 0,1 mg / kg [ 10]. La mayoría de los pacientes mostraron una respuesta clínica, pero no se observaron efectos secundarios relacionados con el uso de esteroides.

Una metodología novedosa para la entrega de largo plazo de dosis bajas de esteroides, sobre la base de la infusión de eritrocitos autólogos cargados con fosfato sódico de dexametasona (DSP), se ha desarrollado [ 11 ]. Entre los corticosteroides dexametasona es la más similar a la betametasona y su potencia antiinflamatoria alta, junto con su falta de actividad mineralocorticoide, lo convierten en una buena opción para el tratamiento / largo plazo de dosis bajas como sea necesario en las enfermedades inflamatorias crónicas. DSP incorporado en los eritrocitos se convierte lentamente por fosfatasas residentes a dexametasona que se libera a continuación, en la corriente sanguínea para unos veinte y treinta días o más largos.

Sobre la base de esta evidencia un estudio multicéntrico, de un solo brazo, de etiqueta abierta de Fase II de ensayos clínicos se realizó en pacientes con AT. El objetivo del estudio fue evaluar el efecto de DSP encapsulado en eritrocitos autólogos humanos (EryDex), dado como infusiones mensuales durante un período de 6 meses, en la mejora de los síntomas neurológicos. Los objetivos secundarios incluyeron la evaluación de la conducta adaptativa y las evaluaciones de seguridad y tolerabilidad.

métodos

población de pacientes

Un solo brazo, de etiqueta abierta, de 6 meses de estudio de fase II se realizó para evaluar el efecto de EryDex (fosfato sódico de dexametasona encapsulado en eritrocitos autólogos; característica de EryDel SpA, http:.. // Www erydel com ) en los síntomas neurológicos de los pacientes al inscritos en dos centros en Italia (Departamento de Pediatría y Neurología infantil y Psiquiatría de la Universidad de Sapienza, Roma, y el Departamento de Pediatría, Brescia, bajo la coordinación de la LC). Criterios que se inscriban incluyen: la edad de 3 años o más, clásica en el fenotipo (marcha atáxica, deterioro motor ocular común, disartria, trastornos extrapiramidales) con un paso autónomo o apoyado parcialmente conservada; CD4 + linfocitos de sangre cuentas / mm 3 de ≥500 para pacientes de 3-6 años o ≥200 para los pacientes mayores de 6 años; de peso de más de 15 kg; y el diagnóstico molecular probado de AT basado en ATM mutaciones genéticas y / o deficiencia de proteína ATM. Los pacientes fueron excluidos del estudio sobre la base de una historia de deterioro grave del sistema inmunológico, enfermedades neoplásicas actual o anterior, las condiciones crónicas representan una contraindicación para el uso de esteroides, cualquiera de los trastornos sistémicos concomitantes graves que en la opinión del investigador, colocar al paciente en riesgo excesivo o inaceptable de toxicidad, y cualquier uso de esteroides anterior dentro de los 30 días antes de comenzar la administración de dexametasona. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de los centros clínicos involucrados y todos los pacientes dieron su consentimiento informado (junto con el consentimiento de sus padres o tutor legal, según sea necesario).

evaluaciones

El objetivo primario del estudio fue evaluar el efecto de EryDex en la mejora de los síntomas neurológicos de AT pacientes durante un período de tratamiento de 6 meses; esto se evaluó mediante la Clasificación Cooperativa Ataxia Escala Internacional (ICARS) [ 12 - 14 de ]. El ICARS es una escala semi-cuantitativa de 100 puntos que incluye 19 artículos agrupados en 4 sub-escalas multi-ítem: postura y la marcha perturbaciones (puntuación máxima = 34), Funciones cinéticos (puntuación máxima = 52), trastornos del habla (puntuación máxima = 8) y trastornos oculomotores (puntuación máxima = 6). La calificación ICARS se llevó a cabo de forma independiente por 2 neurólogos capacitados en cada centro (VL y DD en Roma, RM y MA en Brescia) al inicio del estudio (antes de la primera dosis) ya los 1, 3 y 6 meses. Cada evaluación fue grabado en vídeo. Cintas de vídeo de cada centro de forma independiente de los pacientes fueron reevaluados y ciegamente por los neurólogos de la otra central. La puntuación final utilizada para el análisis estadístico se mantuvo que inicialmente asignado por los neurólogos específicos del centro, debido a la concordancia general entre los distintos examinadores. Capacidad de adaptación fueron evaluados a través de Vineland Adaptive Behavior Scales (VABS), que fue completado por los padres de los pacientes y explora la fuerza y la debilidad del paciente en áreas específicas de la conducta adaptativa [ 15 , 16 ].

El perfil de seguridad de EryDex se evaluó sobre la base de la ocurrencia de eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs), incluyendo reacciones adversas dependientes de esteroides y AA graves (AAG); en los resultados de las pruebas estándar de laboratorio, examen físico, signos vitales, ECGs; y en la necesidad de medicamentos y procedimientos concomitantes. Se evaluaron los siguientes parámetros de laboratorio adicionales: colesterol (total, HDL, LDL y), la hemoglobina glicosilada (HbA1c), cuentan los linfocitos CD4 +, α-fetoproteína e cortisol sérico y urinario.

Diseño del estudio

El estudio consistió en un período de selección (duración máxima de 30 días), durante el cual se retiró cualquier posible tratamiento con corticosteroides antes, seguido de un período de tratamiento de 6 meses (Figura  1 ). Evaluaciones de detección incluyen el historial médico y la demografía, los exámenes físicos y neurológicos, signos vitales, ECG y pruebas de laboratorio estándar. Los pacientes que cumplían todos los criterios de selección fueron inscritos en el período de tratamiento y tenía el examen físico, signos vitales y pruebas de laboratorio repetida, y todas las evaluaciones de eficacia realizado, al inicio del estudio (día 0; Visita [V] 1) antes de recibir la primera de 6 mensuales (cada 30 ± 10 días) infusiones de EryDex.
http://static-content.springer.com/image/art%3A10.1186%2F1750-1172-9-5/MediaObjects/13023_2013_700_Fig1_HTML.jpg
Figura 1

Diseño del estudio.

El tratamiento experimental se preparó mediante la recopilación de 50 ml de sangre periférica del paciente en una jeringa que contiene heparina. Los eritrocitos se cargan con DSP (2 viales de 250 mg / 10 ml DSP añadidos) utilizando el Sistema EryDex ( http:.. // Www erydel com ). La droga fue atrapado y las células volver a cerrarse con el uso de un dispositivo "Cargador Red Cell" [ 11 ]. Glóbulos rojos DSP cargadas fueron luego re-infundidos en el paciente.

En cada examen físico visita mensual, se realizaron los signos vitales y pruebas de laboratorio de rutina. La evaluación de la eficacia primaria (ICARS) se repitió en un mes (V2); en la visita de 3 meses (V4) se realizaron todas las evaluaciones de eficacia y las pruebas de laboratorio adicionales antes de la infusión del fármaco. Una evaluación final (V7), que incluye todas las evaluaciones de eficacia y seguridad, se llevó a cabo a los 6 meses después de la infusión inicial (un mes después de la última dosis). La ocurrencia de cualquier evento adverso y el uso de medicación concomitante se registraron desde el momento de la firma del formulario de consentimiento hasta el final del estudio. Se planificó una evaluación del perfil farmacocinético (PK) de EryDex, con muestras de sangre para análisis PK recogidos de tres pacientes seleccionados antes de la dosificación (0 horas), y 15 y 30 días después de la dosis en el primer y cuarto infusiones.

Análisis estadístico

El punto final primario

El análisis primario de ICARS se llevó a cabo en la población por intención de tratar (ITT). Un análisis secundario de ICARS se llevó a cabo en la población por protocolo (PP). Todos los criterios de valoración secundarios fueron analizados tanto en las poblaciones ITT y PP. El análisis de seguridad se llevó a cabo en la Población de Seguridad (SP). Los cambios en V2, V4 y V7 vs V1 se analizaron con un análisis de varianza de medidas repetidas (RMANOVA) con posibles covariables (entre los cuales fueron la edad y ICARS al inicio del estudio). También se realizaron pruebas no paramétricas de Wilcoxon entre las visitas ya que el análisis general fue significativa, con el fin de ayudar a determinar la sincronización. A nivel α de dos colas de 0,05fue considerado estadísticamente significativo.

Los objetivos secundarios

Vabs Las puntuaciones se suman y para cada una de las cuatro escalas y cada uno de los once subescalas RMANOVA (o Friedman según sea apropiado) se realizó.

variables de seguridad

cambios clínicamente significativos de las pruebas de laboratorio y los signos vitales se han resumido en turnos de mesas;las otras variables de seguridad se informaron descriptivamente.

parámetros de laboratorio especiales

Para cada uno de los parámetros de laboratorio especiales medidos a V1, se informó de manera descriptiva V4 y V7 valores absolutos y los cambios con respecto a la línea de base. Un análisis RMANOVA con covariables se llevó a cabo en los valores absolutos, seguido si es significativo por pares de t -pruebas entre las visitas.

Los análisis post hoc (población PP)

Una amplia variación interindividual en las concentraciones de dexametasona encapsulado en eritrocitos, así como un cambio individual amplia en las puntuaciones finales ICARS se hicieron evidentes después de la conclusión del estudio. Por lo tanto, se llevó a cabo los análisis complementarios posteriores destinadas a explorar la relación entre el grado de mejoría clínica y la eficiencia de carga de dexametasona en los eritrocitos. A cada paciente se agrupan en función de: i) un valor de corte arbitrario de -10 puntos disminución en las puntuaciones totales en ICARS V7 con respecto al valor basal (≥ -10 respondedores ; ≤ -9 no - respondedores ); y ii) un punto de corte arbitrario de 5 mg / bolsa, como una medida de la carga efectiva de eritrocitos (≥ 5 cargadoras; ≤ 4,9-cargadores pobres). Se utilizó la prueba exacta de Fisher para detectar diferencias significativas entre los subgrupos. A nivel α de dos colas de 0,05 fue considerado estadísticamente significativo.

Finalmente se consideraron los subtotales ICARS máximamente sensibles.

Al final de la prueba 4 sujetos (casos 02.05, 02.02, 02.08, 02.01 y en el archivo adicional 1 : Tabla S1, con una media de edad de 12,5 años, rango 11 a 16,6) requerida y fueron autorizados a continuar el tratamiento Erydex. Hasta el momento han sido tratados por un período complementario de 19 meses. Las variaciones de ICARS resultado anotado en estos pacientes durante este estudio de extensión fueron comparados con los detectados en 4 AT pacientes emparejados por los ICARS puntuación al comienzo de este estudio ampliado (casos 01.02, 01.07, 01.10, y 01.11 en el archivo adicional 1 : Cuadro S1, con una media de edad de 14,4 años, rango 10-21), que habían interrumpido el tratamiento como estaba previsto inicialmente por el diseño del estudio.

resultados

Disposición

Un total de 26 pacientes fueron seleccionados AT y 22 fueron incluidos en el ensayo. Cuatro pacientes tenían AT cantidades de proteína ATM residuales (10% a 50% de lo normal). Los ensayos de quinasa (presencia / ausencia de la autofosforilación de ATM en Serine1984 y la fosforilación de p53 en Serine15) demostraron ausencia de actividad de la quinasa en estos temas. Thescreening fracasos se debieron a enfermedades concomitantes (un paciente) y los linfocitos CD4 + por debajo del protocolo de corte (tres pacientes). De los 22 pacientes incluidos (archivo adicional 1 : Tabla S1, población ITT), 16 recibieron infusiones de las seis previstas de EryDex; 2 pacientes recibieron infusiones cinco que completaron el estudio (población por protocolo) (archivo adicional 2 : Tabla S2); 4 pacientes abandonaron antes de tiempo: uno para la revocación del consentimiento, una por una violación del protocolo (linfocitos CD4 + por debajo de corte al inicio del estudio), y 2 para disminución de linfocitos CD4 + (archivo adicional 3 : Figura S1). Dos pacientes estaban en los esteroides inhalados en la selección, y estos medicamentos se interrumpieron un mes antes de comenzar el tratamiento.

Las características demográficas y de la enfermedad de la población ITT en V1 (archivo adicional 1 : Tabla S1).

La edad media de los pacientes fue de 11,2 AT (± 3,5) años, con la mitad (11 de 22) de los pacientes eran varones. Todos los pacientes eran de raza blanca con un peso medio de 29,1 (± 9,5) kg y el IMC de 15,6 (± 2,6). La edad media de diagnóstico de AT fue 60,0 (± 35,2) meses, con una edad media de aparición de la enfermedad en 25,9 (± 17,5) meses. La media de la línea de base para las puntuaciones totales ICARS y VABS fueron 50,6 (± 12,8) y 5,5 (± 2,0), respectivamente (Tabla  1 y Tabla  2 ). La media de las puntuaciones de referencia en las subescalas de ICARS fueron los siguientes: la postura / Trastorno de la marcha de 20,9 (± 7,1); funciones cinéticas 23,1 (± 6,2); trastornos del habla 3,5 (± 1,4); y trastornos oculomotores 3,2 (± 1,0).
tabla 1

ICARS media de la puntuación total y cambios del valor inicial (V1) por la visita (población ITT)

 

ICARS puntuación total

CI 95% para la media

MeanΔ (SD)

CI 95% para meanΔ

Mediana

Mínimo máximo

valor de p *
V1 50,6 (12,8) (45,2 / 56) -   52.5 8-72 -
V2 48,4 (11,4) (43,6 / 53,2) -2.2 (5.6) (-4,6 / 0,2) 48.5 14-68 0,107
V4 47,4 (11,5) (44 / 51,8) -3.4 (7.3) (-6,7 / 0,1) 49.0 14-62 0,054
V7 46,6 (12,3) (41,4 / 51,8) -4,0 (7,5) (-7.1 / -0.9) 48.0 14-62 0,024

* Comparación vs. basal (V1) mediante la prueba no paramétrica de Wilcoxon.

Tabla 2

La media de VABS Puntuación Total por Visita (población ITT)

 

La media (SD)

CI 95% para la media

MeanΔ (SD)

CI 95% para meanΔ

Mediana

Mínimo máximo

valor de p *
V1 5,5 (2,0) (4.7 / 6.3) -   5.1 2,1-11,0 -
V4 6,5 (2,1) (6 / 7.8) 1,0 (0,9) (0,7 / 1,5) 6.2 03.06 a 10.09 < 0,0001
V7 6,9 (2,3) (6/8) 1,3 (1,2) (0,8 / 1,8) 6.9 02.05 a 11.01 < 0,0001

* Comparación vs. basal (V1) mediante la prueba no paramétrica de Wilcoxon.

Los resultados de eficacia

Resultados para la medida de eficacia primaria (cambio en la puntuación total de ICARS) para la población ITT (n = 22) indicaron una mejoría estadísticamente significativa en general (, RMANOVA p = 0,02) desde el inicio del tratamiento con EryDex. La disminución average4 puntos en la puntuación total de ICARS observó a los 6 meses (V7), en comparación con el valor basal, fue estadísticamente significativa (p = 0,024, prueba no paramétrica de Wilcoxon) (Tabla  1 ). Un análisis realizado en la población por protocolo (n = 18) mostró resultados similares, con mejorías estadísticamente significativas a los 3 y 6 meses (p = 0,032 yp = 0,010, respectivamente) (Tabla  3 ). Una vez que limita el análisis a los 4 pacientes con bajos ICARS basales puntuación de (42 ± 1) (archivo adicional 2 : Tabla S2), la mejoría media que experimentaron fue -12.75points (véase la grabación de vídeo incluye como archivo adicional 4 ). En el análisis de los ICARS individuales sub-escalas, la mayor mejora global se observó en las "Funciones Kinetic" sub-escala ( p  =  0,0017 , RMANOVA), con una disminución estadísticamente significativa en la puntuación a las 3 (V4) y 6 ( V7) meses (p = 0,027 yp = 0,003, respectivamente; ITT) (Tabla  4 ).
Tabla 3

ICARS puntuación total media por visita (PP Población)

 

La media (SD)

MeanΔ (SD)

Mediana

Mínimo máximo

valor de p *
V1 51,8 (7,7) - 52.5 37-68 -
V2 49,4 (8,5) -2.4 (4.9) 48.5 36-68 0,059
V4 47,9 (9,0) -3.9 (7.1) 49.0 30-61 0,032
V7 46,7 (10,1) -5,2 (7,0) 46.0 26-61 0,010

* Comparación vs. basal (V1) mediante la prueba no paramétrica de Wilcoxon.

Tabla 4

La media de ICARS cinético Funciones Subescala Puntuación de Visita (población ITT)

 

La media (SD)

CI 95% para la media

MeanΔ (SD)

CI 95% para meanΔ

Mediana

Mínimo máximo

valor de p *
V1 23,1 (6,2) (20,5 / 25,7) -   23.5 2-36 -
V2 22,0 (5,0) (19,9 / 24,1) -1.1 (3.3) (-2,5 / 0,3) 22.0 6-32 -
V4 20,6 (5,2) (19 / 22,6) -2.5 (4.7) (-4.6 / -0.6) 21.0 6-28 0,027
V7 20,2 (5,1) (18,1 / 22,3) -2.9 (3.8) (-4,5 / -1,3) 20.5 6-28 0,003

* Comparación vs. basal (V1) mediante la prueba no paramétrica de Wilcoxon.

Se observaron mejoras significativas en el comportamiento de adaptación, según la evaluación de la puntuación VABS total (p <0,0001, ITT, RMANOVA), con un aumento estadísticamente significativo a los 3 y 6 meses (p <0,0001), en comparación con el valor basal (Tabla  2 ). Entre las subescalas VABS, todos menos "tiempo libre" y "Reglas Sociales" mostraron mejorías estadísticamente significativas.

perfil farmacocinético

Debido a la pequeña cantidad de sangre disponible, las muestras se agruparon y se encontró dexametasona a ser indetectable en la pre-infusión y en el rango de 8-11 nM en el tiempo de 15 y 9-10 nM en el tiempo de 30 días después de la infusión.

análisis complementarios

Análisis de los datos reveló que: a) una amplia variabilidad interindividual en las variaciones de las puntuaciones basales de ICARS al 7 de evaluación (rango -16 +9); b) una variabilidad sustancial en la específica del paciente DSP-eritrocitos de carga [la dosis media (DE) de DSP medido en todas las bolsas de infusión para cada paciente varió de 0,7 (0,1) a 18,6 (1,9) mg] (archivo adicional 2 : Tabla S2); c) una mayor proporción de cargadoras entre las mujeres en lugar de hombres (80% vs 27%). El análisis estadístico confirmó que la eficiencia de la carga de eritrocitos se relaciona con una mayor mejoría (prueba exacta de Fisher p = 0,0090) y en consecuencia, una mayor proporción de respondedores entre las mujeres (73%), en comparación con los hombres (18%) (prueba exacta de Fisher p = 0,0015). Las cargadoras tuvieron una disminución del porcentaje medio (mejora respecto al valor basal) de -14.4% de la puntuación total ICARS, comparado con -4,7% para los "no-cargadores". Mayor mejoría en la "cargadoras" frente a los "no-cargadores" también se observó para las funciones ICARS Kinetic sub-escala, a pesar de que la diferencia no alcanzó significación estadística (prueba exacta de Fisher p = 0,13).

Una variabilidad interindividual residual en la respuesta al tratamiento no puede atribuirse a ninguna de las variables consideradas como 4 de cada 10 de los cargadores no mostraron una mejora relevante en tratamiento, mientras que disminuyeron ICARS calificar de -11 puntos en 1 de cada 10 pobres-cargadores .

Por último, una media de 4,25 puntos de superación (rango 1 a -7) de ICARS puntuación fue detectado después de la extensión de 19 meses de tratamiento Erydex en sujetos sometidos a estudio prolongado, mientras que un punto empeoramiento (gama media 7 +1 a +14 ) se encontró en ICARS controles emparejados (archivo adicional 5 : Tabla S3 y archivo adicional 6 : Tabla S4).

Los resultados de seguridad

La población de seguridad incluye los 22 pacientes. En general, 15 (68,2%) de los pacientes experimentaron un total de 29 TEAEs, la mayoría de las cuales fueron calificadas como leves (60% de los pacientes) y no relacionados con la medicación del estudio (> 90% de los pacientes). Los TEAEs más comunes, que ocurren en el 10% de los pacientes, fueron tos, fiebre, síndrome gripal y otitis, cada uno se presenta en 3 (14%) pacientes. Dos TEAEs (neumonía y bronconeumonía) que ocurren en un paciente fueron calificados como graves. Dos eventos adversos graves se registraron en posibles a 7 años de edad (bronconeumonía) y en un varón de 11 años (bronquiectasias con sangrado), ambos de los cuales requirieron hospitalización. Estos eventos, que son comunes en los pacientes con AT y se habían producido en la muestra en su conjunto con una frecuencia similar a la del período pre-tratamiento. no se consideró que estar relacionado con la medicación del estudio. Las medicaciones concomitantes más utilizados fueron los antibacterianos y analgésicos.

Sólo un paciente experimentó un AE considera relacionado con la medicación del estudio, un incremento leve en los niveles de colesterol (a partir de 5,17 mmol / L al inicio a 5,66 mmol / L en la visita final). Dos pacientes tuvieron una disminución%> 20 en los linfocitos CD4 + durante el período de estudio, lo que dio lugar a la interrupción prematura. Estos no se informaron como eventos adversos por el investigador, pero se consideraron EA según definición de protocolo y clasificado como leve con insospechada relación con la medicación del estudio.

No hubo cambios clínicamente significativos en los valores medios de los parámetros de laboratorio de rutina con el tratamiento EryDex, a excepción de hierro sérico, que mostró una disminución media de alrededor de 20% en la evaluación final frente a la línea de base, con 8 pacientes que tienen los nuevos eventos de bajos valores anormales en la final visita (reportada como TEAE) (archivo adicional 7 : Tabla S5). Para los parámetros de laboratorio especiales, no se observaron cambios clínicamente significativos, a excepción de cortisol urinario, el cual mostró una disminución de aproximadamente el 26,3% desde el inicio hasta la visita final (p = 0,016). Aunque esto podría indicar un efecto de EryDex en el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal, una comparación de la sangre y los niveles de cortisol urinario frente a dosis no indica ninguna relación. No se observaron cambios clínicamente significativos con el tratamiento EryDex de los signos vitales, electrocardiogramas, o hallazgos del examen físico. No se detectaron cambios significativos en la presión arterial en cualquier paciente durante todo el ensayo (archivo adicional 8 : Tabla S6).

Discusión

En este estudio abierto realizado en pacientes con AT más de 3 años de edad el tratamiento EryDex durante 6 meses dio lugar a una mejora significativa en ICARS, la medida principal de eficacia que evalúa los síntomas principales de la enfermedad. beneficios significativos del tratamiento EryDex fueron más relevantes en las funciones Kinetic sub-escala de los ICARS y en las medidas que evalúan el comportamiento de adaptación de los pacientes (VABS).

Un problema de la limitación en todos los ensayos se centran en AT es la falta de un escalas de calificación dedicados para evaluar el complejo de deterioro neurológico en esta enfermedad y la variable de contribución de los diferentes trastornos del movimiento a la morbilidad de los pacientes. Esperando una ad hoc escala para AT, que está siendo validada actualmente [ 17 ], ICARS sigue siendo la escala más utilizada para los niños con ataxia. Se caracteriza por una buena fiabilidad entre evaluadores y está diseñado para los síntomas atáxicos independientemente de la etiología [ 12 ].Centrándose en AT, las principales limitaciones de la escala son: la falta de una subescala de puntuación para los movimientos de discinesia (tales como la corea, distonía, atetosis, mioclonía), que son prevalentes en un bajo porcentaje de sujetos en [ 18 ] y la no personalizada sub elementos que se ocupan de los trastornos de alteración del movimiento de los ojos y del habla. VABS fue utilizado en nuestro estudio para proporcionar información adicional sobre el funcionamiento global en términos de habilidades de la vida diaria. En pacientes con deterioro neurológico más grave, la puntuación VABS parecía reflejar mejor que ICARS puntuación de la mejoría clínica detectada por la observación clínica.Pocos estudios abordan la cuestión de las estrategias terapéuticas en pacientes con AT. Nissenkorn et al. [ 19 ] demostraron que el sulfato de amantadina mejora la ataxia en pacientes con deterioro leve con un (ICARS 38.94 ± 10.13).

Recientemente, Zannolli et al. [ 10 ] realizó un corto plazo multicéntrico aleatorizado, doble ciego (30 días) de prueba con betametasona versus placebo en pacientes con deterioro neurológico con una moderada (ICARS iniciales mediana de la puntuación total de 44). A pesar de que los pacientes menores de betametasona experimentaron una reducción significativa de ICARS balón también experimentaron eventos adversos importantes (aumento de BMI, el colesterol y el colesterol HDL y disminución de fósforo en la sangre). Por el contrario, en este estudio de tratamiento EryDex fue bien tolerado durante una prueba de seis meses y no se observaron variaciones en los signos vitales y la bioquímica. Los TEAEs más comunes fueron moderados y considerado 'no relacionados' con la medicación del estudio, siendo generalmente las condiciones relacionadas con la enfermedad.

Nuestros resultados son impresionantes toma en consideración que la mayoría de los pacientes tenían una forma avanzada de la enfermedad (puntuación al inicio del estudio: 50,7 ± 12,8, 42 Intervalo a 68). Cuando se consideraron los pacientes con afectación neurológica más suave, la mejora fue más notable, lo que sugiere la eficacia del tratamiento en función de la etapa de la enfermedad. Por otra parte, la mejora clínica en las puntuaciones ICARS fue aún más relevante en pacientes con la carga de dexametasona más eficiente en los eritrocitos. Que se refiere a este punto, una mayor proporción de mujeres, en comparación con los hombres, tenía dosis medias de DSP de 5 mg o más. Valor (y DE) de contenido DSP significar en los eritrocitos procesados ​​fue 10,39 ± 6,28 en el sexo femenino, y 4,79 ± 4,68 mg / bolsa en pacientes del sexo masculino (n = 10 y 11, respectivamente) y t-test mostró significación estadística de la diferencia entre el dos grupos (P <0,03). Dado que una dosis más alta fue mostrado correlación con una mayor respuesta en ICARS, la proporción de pacientes de sexo femenino que tengan una respuesta clínicamente significativa (es decir,> 10 ICARS punto mejora con respecto a los ICARS puntuación total en la visita final) fue mayor que en los hombres. Un hallazgo que requiere mayor análisis es el bajo nivel de encapsulación DSP-eritrocitos (casi la mitad de los pacientes tenían significa dosis bolsa de infusión de menos de 5 mg de DSP) y alto nivel de variabilidad en este ensayo, en comparación con estudios anteriores que utilizan EryDex como dispositivo de tratamiento [ 20 - 25 ]. Esto puede ser debido a un cambio bioquímico intrínseca en la membrana celular del eritrocito en pacientes, como se informó anteriormente [ 26 , 27 ]. Estos cambios en las propiedades físico-químicas podrían influir en la encapsulación de DSP en los eritrocitos 'en los pacientes y la consiguiente liberación del fármaco activo en la circulación. Se están realizando nuevas mejoras en el procedimiento de eritrocitos de carga con DSP para asegurar una mayor atrapamiento y baja variabilidad intra e interindividual. No se encontraron efectos de la edad sobre la respuesta al tratamiento EryDex.

Este estudio proporciona soporte para el uso de intra-eritrocitos DSP (EryDex) en el tratamiento de pacientes que sufren de AT, una enfermedad incurable hasta ahora. Al proporcionar continuamente los niveles de dosis bajas de dexametasona, EryDex debe evitar los efectos secundarios del uso de esteroides a largo plazo, un gran resultado en una población de pacientes que necesitan un tratamiento crónico. La viabilidad de un gran ensayo doble ciego, controlado con placebo, debe evaluarse cuidadosamente con el fin de confirmar estos hallazgos preliminares y para evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo. En cuanto a los estudios futuros, necesitamos explorar la eficacia del tratamiento en la prevención o el aplazamiento de los principales hitos en la historia natural de la AT, por lo que cambiar el curso de la enfermedad como ya se ha informado de otros trastornos [ 28 ]. Desde este punto de vista, como la observación preliminar, el estudio ampliado realizó en 4 sujetos sugiere que el tratamiento Erydex en realidad podría retrasar la progresión natural de la enfermedad.

Vale la pena señalar que in vitro de dexametasona ha demostrado inducir un empalme no canónica que conduce a la traducción de una variante corta ATM retención de actividad de la quinasa. Por lo tanto, ATM puede ser restaurada por un nuevo mecanismo molecular que supera mosto de las mutaciones hasta ahora se describe en el ATM gen [ 29 ]. Una vez confirmado en otros estudios de esta observación proporcionará las bases moleculares de la acción de dexametasona en pacientes con AT. Otro mecanismo (s) de dexametasona que podrían contribuir a la explicación de la mejoría clínica observada (es decir, dexametasona efectos anti-inflamatorios) debe ser considerado y están bajo investigación.

conclusiones

DSP entregado por eritrocito es una estrategia de tratamiento prometedor para la administración de esteroides a largo plazo en pacientes con, lo que confirma la eficacia de los esteroides en la mejora de los déficits neurológicos asociados con la enfermedad, mientras que minimiza los efectos secundarios resultantes de la administración oral de estos fármacos. La potencial eficacia de este tratamiento en la modificación del curso natural de AT merece estudios adicionales.

abreviaturas

A: 

La ataxia teleangiectasia

 
CAJERO AUTOMÁTICO: 

La ataxia telangiectasia mutada

 
IMC: 

Índice de masa corporal

EryDex: 

fosfato sódico de dexametasona encapsulado en eritrocitos autólogos

ICARS: 

Escala Internacional Cooperativa Ataxia

 
ITT: 

Intención de tratar

 
PK: 

farmacocinético

PÁGINAS: 

población por protocolo

 
SAE: 

efecto adverso grave

 
DSP: 

fosfato sódico de dexametasona

RMANOVA: 

Medidas repetidas análisis de la varianza

 
TEAE: 

eventos adversos emergentes del tratamiento

VABS: 

Vineland Escala de Comportamiento Adaptativo.

declaraciones

Expresiones de gratitud

Los autores desean agradecer a los Dres. L. Buccone, C. Pignata, F. Specchia, y A. Trizzino por referir a los pacientes; Las asociaciones de la (Amici di Valentina, Noi por Lorenzo, AISA, AIP), que ayudó a las familias en sus viajes y estancias en Roma o Brescia; todo el personal de los hospitales (médicos, enfermeras, fisioterapeutas, técnicos, etc.); y el Patrocinador ERYDEL para proporcionar apoyo económico y el sistema de ERY-DEX. Un agradecimiento especial para el Consejo Asesor de la Comunidad (Associazione "Gli Amici di Valentina" - Via CLN 42 / A 10095 Grugliasco (TO); Associazione "Noi por Lorenzo", Via Dall'Oca Bianca 2, 37030 Vago di Lavagno (VR); Associazione "Davide De Marini", Via Dolomiti 28, 61032 Fano (PU); Associazione "Un vero Sorriso", Via Morghen 5, 10143 Torino; AIP - Associazione per le Immunodeficienze primitivo - Pediatría Clínica, Universidad de Brescia, Piazzale Spedali Civili 1 - 25123 Brescia; AISA - Associazione Italiana Lotta Alle Sindromi Atassiche - Via Don Giuseppe Gervasini 33, 20153 Milano) y el Consejo Asesor Científico (Raffaella Zannolli MD, Departamento de pediatría, Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Siena; Claudio Pignata MD, Departamento de pediatría, Universidad Federico II, Nápoles; Andrea Finocchi MD, Departamento de pediatría, hospital infantil Niño Jesús, Roma; María Cristina Pietrogrande MD, II Clínica Pediátrica, Universidad de Milano - Fondazione IRCCS Ca 'Granda Milano; Silvana Martino MD, ASO / OIRM Sant' Anna Ospedale Infantil Regina Margherita, Torino).

referencias

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ORIGINAL INGLÉS: http://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/1750-1172-9-5
Histórico de noticias

Fotografía de comuniones

Tenemos un reto especial que queremos compartir con todos. Nuestra ilusión es que tres hermanos, Álvaro, Alejandra y Luis Illán, corran la Maratón de Barcelona el próximo 13 de marzo.

Y es un reto especial porque los tres, de 10, 13 y 25 años, utilizan silla de ruedas. Padecen una enfermedad neurodegenerativa, considerada de las “raras”, que se llama ataxia-telangectasia (AT). Para los que no la conocéis, es una enfermedad genética que aún no tiene cura y que se manifiesta habitualmente antes de los dos años de edad. Afecta a las funciones de diferentes órganos y provoca incapacidad de coordinar movimientos, pérdida progresiva de movilidad (hacia los 9 años se necesita silla de ruedas), dificultad en el habla, estancamiento en el crecimiento, inmunodeficiencia, envejecimiento prematuro, dificultades para comer, problemas en la piel y en la visión, neumonías y otras complicaciones como la posible aparición de tumores. Los enfermos son plenamente conscientes de su enfermedad, ya que no afecta a sus facultades mentales, pero la AT les impide realizar de forma de independiente las actividades básicas de la vida diaria como vestirse, realizar su higiene personal, alimentarse, etc. Aun así, no hay que olvidar que tienen capacidad para pensar, sentir, amar y, por supuesto, para ser felices. La sufren alrededor de 30 personas en España, entre ellas estos tres hermanos que viven en Terrassa (Barcelona).

Histórico de noticias

patrocinadores gala burgos 2015
 
De todos es sabido que la música no sabe de fronteras, y en nuestro caso la música Folk, a través de dos festivales, el DEMANDAFOLK y el Aitzina Folk, se une para ser solidaria con los afectados por enfermedades poco frecuentes en una gala benéfica que hemos querido llamar “Tú sí que eres raro”.
DEMANDAFOLK (www.demandafolk.com) es un festival de música folk no convencional, un referente en los veranos de la sierra, con una trayectoria de ocho años. El Aitzina folk (www.aitzinafolk.org) es un festival joven, que se celebra en Vitoria-Gasteiz desde hace dos años y que basa su razón de ser en el apoyo a los afectados de ataxia-telangiectasia. Los dos festivales unen sus fuerzas para apoyar a este colectivo.
La Ataxia-Telangiectasia (AT) es una enfermedad neurodegenerativa de las consideradas raras o poco comunes. En España hay localizados unos 30 casos, dos de ellos en Burgos. La mayoría de familias afectadas se han organizado alrededor de AEFAT, la asociación de pacientes y sus familias para intentar conseguir una mejor calidad de vida para los pacientes y apoyar la investigación de la enfermedad, que de momento no tienen un tratamiento específico.

Histórico de noticias

AEFAT declarada de utilidad pública

Después de largo tiempo de trabajo y gestiones AEFAT ha logrado el reconocimiento de "utilidad pública".

Este reconocimiento implica mayores obligaciones para AEFAT en su funcionamiento interno y conlleva también algunas ventajas fiscales, sin embargo la razón fundamental de que hayamos trabajado para conseguirla es que las donaciones efectuadas a AEFAT puedan ser deducidas fiscalmente por los donantes.

Queremos agradecer a todos los que nos habéis acompañado en nuestra andadura de manera totalmente desinteresada, aportando trabajo, asistiendo a las actividades desarrolladas, colaborando en campañas como la de recogida de tapones, aportando generosamente donativos. Con todo ello hemos podido atender pequeñas necesidades de la asociación, facilitar la participación de médicos e investigadores en encuentros sobre ataxia telangiectasia, colaborar con algunos grupos de investigación con la dotación de una beca para el mantenimiento de un investigador en un proyecto destinado a investigar la enfermedad.

Este reconocimiento es pues más un punto de partida que una meta dado que los objetivos perseguidos por AEFAT distan muchos de estar alcanzados por lo que necesitamos proseguir apoyando la investigación de la enfermedad y la atención de los enfermos, para todo ello sabemos que necesitamos de vuestra ayuda y que si nuestra causa, que es la del nombre de cada uno de los afectados, es justa y por ella existimos es con vosotros, con vuestra participación y aportaciones con lo que nuestra pequeña asociación se hace grande. De todo corazón ¡GRACIAS!

Documento adicional: BOE del 6-1-2015 con la declaración de utilidad pública de AEFAT

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  1. Aitzina Folk. II Festival solidario de música folk de Vitoria-Gasteiz
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